基于肠促胰素的血糖高度集中：未来 50 年的发展

肠促糖原素在（Incretin）是一类在腐肉养分可作质性刺激下，由排泄内排泄细胞内合成排泄的荷尔蒙，可通过推动β细胞内的甲状腺荷尔蒙排泄、同样性α细胞内不适当的糖原升糖素在排泄、阻碍胃部排空及同样性激素等多个唯一可参加机体体温参量缓冲。

在过往的十年从前，基于肠促糖原素在的用小儿小儿可作，还包括糖原高体温素在样抑有效含有 1（GLP-1）抑有效含有-HT和二抑有效含有基抑有效含有酶（DPP-4）小儿可作，提升了对 2 改型乳癌的既有管理。现今的用小儿同样还包括长效 GLP-1 抑有效含有-HT、GLP-1 甘氨酸和框架甲状腺荷尔蒙以固定比重配对的分离有效含有以及皮下内源性的可一直十二指肠 GLP-1 抑有效含有-HT的微改型侵入泵。

愿景，用药或喷显露 GLP-1 甘氨酸有意味著成现实。此外，用药促 GLP-1 排泄剂如通过 G 肽催化作用抑有效含有、连锁反应法尼醇 X 抑有效含有（FXR）以及 G 肽催化作用胆汁酸内源性抑有效含有（TGR5）现今仍在研究工作当年期。

GLP-1 与其它胃部肠荷尔蒙如 YY 抑有效含有、糖原高体温素在、胃部泌素在、就其联促甲状腺荷尔蒙（GIP）、肠促糖原酶抑有效含有、糖原泌素在，甲状腺活性肠抑有效含有（VIP）以及下丘脑腺苷酸环化酶内源性抑有效含有（PACAP）的结合意味著减低 GLP-1 减小体温和体型的不稳定性。基于肠促糖原素在用小儿在其它层面的运用以也受到越发多的关注，如 1 改型乳癌、糖代谢异常、心肌梗死疾病、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪腹水（NASH）、甚至脑APC肿瘤等特别。

因此，在愿景几年基于肠促糖原素在的用小儿意味著这不局限 2 改型乳癌。这篇文章是 Diabetologia 时代周刊「愿景 50 年」举办活动评论系列中的的一篇，以纪念日 Diabetologia 时代周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促糖原素在用小儿的「当年世和今生」

基于肠促糖原素在用小儿的演进是降糖新小儿可作框架研究工作十分失败且很强代表性的例证。在药剂研究工作中的注意到，用药和本品后甲状腺荷尔蒙排泄的减低量不尽相同，随后注意到这一周期性的原因是肠促糖原素在 GIP 和 GLP-1 的起到。研究工作者合成和制备了这些抑有效含有荷尔蒙并通过本品至 2 改型乳癌病患者，由此注意到了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 小儿可作被确忽视大幅提高催化作用 GLP-1 的有效地唯一可。

今天，有不尽相同类改型的 DPP-4 小儿可作可以应用于，尽管其构件和小儿代动力学不大不同，但这些化合可作的小儿效学机制性和临床研究大体相似。各种 GLP-1 甘氨酸已采用不尽相同的延长模式（如互相交换、胆固醇侧链、共价催化作用大分子以及制备基于微球的缓效有效含有）。

一般而言，GLP-1 甘氨酸可以分为短效（主要高度集中餐后体温）和长效（24 足足具备活性、主要高度集中；也体温及增大餐后体温波动）两种有效含有。不尽相同 GLP-1 甘氨酸和 DPP-4 小儿可作的机制性使得基于肠促甲状腺荷尔蒙的用小儿越来越为个性化。

基于肠促糖原素在用小儿的现状：现今都能看到的

GLP-1 抑有效含有-HT层面之当年有的演进主要集中的在长效有效含有（即每周或越来越长时间注射一次）和愈发便捷的给小儿子系统及注射笔装置。现今，各种一周一次 GLP-1 抑有效含有-HT之当年被市场销售或正处于临床研究飞行测试当年期。鉴于其用小儿窗低矮，假定为降糖效果和肾脏副起到之间的均衡，比起原先的化合可作，愿景的长效 GLP-1 抑有效含有-HT有所大幅提高治果而副起到增大无论如何不太意味著。

其它还包括皮下内源性的微改型侵入泵，都能连续 6 个翌年或越来越长时间释放艾塞那抑有效含有。另外，有些国家政府有 GLP-1 甘氨酸和框架甲状腺荷尔蒙以固定比重分离的配对剂。这种分离有效含有与个别化合可作比起占有优势在于既有上能越来越好地高度集中糖化一氧化氮（HbA1c）且较 GLP-1 抑有效含有-HT单小儿用小儿白痴副起到显露现率越来越偏高。

与共同开发长效化合可作/有效含有的演进趋势相对于应，全面性反思其用小儿潜力甚至短效 GLP-1 甘氨酸对于高度集中餐后体温也将成热点。愿景化合可作的半衰期较短效有效含有越来越短仅 1 ~2 h，这些化合可作意味著作为长效 GLP-1 抑有效含有-HT或甘氨酸对框架甲状腺荷尔蒙用小儿的必要。短效 GLP-1 甘氨酸的一个不同之处是白痴和呕吐的显露现率越来越高。现今，一周一次的用药 DPP-4 小儿可作也将要研究工作中的。

基于肠促糖原素在用小儿的现状：现今还未看到的

给小儿的新唯一可

本品 GLP-1 都能完全使体温恢复正常，且 GLP-1 甘氨酸很强较佳的降体温不稳定性，但皮射仍没法使许多病患者体温恢复正常。经过DPP-4 小儿可作用小儿，HbA1c

其它给小儿步骤还包括：喷显露有效含有，但肺部中的 GLP-1 的区域内再生不稳定性意味著限制这种步骤；口腔或直肠给小儿，过往之当年不大反思，但不太意味著在临床研究实践中的运用以；GLP-1 直接转到药剂循环子系统（如腹腔或本品）的给小儿唯一可在愿景意味著必须全面性反思。

减慢催化作用 GLP-1 排泄是愿景或许反思的战略。现今针对排泄 L 细胞内 G 肽催化作用抑有效含有（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的战略实际上都能高度集中体温，但高度集中体温有效地的化合可作相容性差。其它同样还包括养分未及超重，主要是肽质含有。事实上，美容住院催化作用 GLP-1 ppm减低了将近 5 – 10 倍，这强烈支持性刺激催化作用 GLP-1 排泄的有子系统，但是现今还未注意到理想的性刺激 L 细胞内排泄 GLP-1 的步骤。

可以也许，在愿景 50 年，基因用小儿意味著超显露一个尤其的临床研究运用以水平。通过基因用小儿新科技，糖原高体温素在原通过基因用小儿新科技（如透过腺病毒）转移到其它类改型的细胞内意味著会避免催化作用 GLP-1 排泄快速增长。

GIP 抑有效含有-HT和特异性

由于其都能减慢餐后性刺激甲状腺荷尔蒙排泄的荷尔蒙起到，GIP 已被忽视作为一个潜在的降糖小儿可作。然而，不尽相同于 GLP-1，GIP 在 2 改型乳癌病患者中的促甲状腺荷尔蒙排泄起到这不相比，甚至有报道 GIP 都能减低糖原高体温素在水平。在高体温动可作模改型中的，化学修饰的 GIP 甘氨酸很强一定的降体温不稳定性，但并并未在 2 改型乳癌病患者中的开展测试。

同时，在啮齿类动可作模改型中的，GIP 特异性都能提升糖原岛真挚阻止心肌梗死疾病演进，但都只地，这类化可作也尚为未在乳癌或心肌梗死疾病病患者中的开展测试。鉴于 GIP 在推动甲状腺荷尔蒙排泄和脂肪沉积特别存在大部分显然的不稳定性，我们没法肯定 GIP 抑有效含有-HT或特异性能发挥用小儿起到。

双/复合可作

除了 GLP-1 ， GIP 和其他抑有效含有类荷尔蒙也有降糖起到。在动可作模改型中的，内源性糖原高体温素在抑有效含有都能提升心肌梗死疾病和甲状腺荷尔蒙顽抗。虽然 GIP 和糖原高体温素在在 2 改型乳癌和心肌梗死疾病病患者中的的临床研究用小儿中的无论如何并并未表现显露足以的证据，但在不久的将来这些荷尔蒙与 GLP-1 磁共振意味著成一种新的用小儿战略。通过产生分离抑有效含有，各种抑有效含有可以复合可作内源性或阻断。如胃部泌酸缓冲素在不仅能内源性 GLP-1 也能内源性糖原高体温素在抑有效含有。分离抑有效含有的合成使小儿可作对不尽相同抑有效含有的亲和性二阶。

三重-HT可起到于 GLP-1、GIP 和糖原高体温素在抑有效含有。实际上来说，联合抑有效含有的起到某种程度优异，然而，由于生殖荷尔蒙起到的复杂性以及每种抑有效含有副起到的叠加，调整分离抑有效含有构件使体型和体温高度集中超显露最佳效果仍很强一定的再一。另外的一个再一是临床研究当年研究工作向临床研究研究工作的并存，由于存在可作种的不同，在药剂中的必须调整与不尽相同抑有效含有亲和性之间的均衡以超显露最佳效果。

来自排泄的其它小儿可作用小儿催化作用

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确忽视最主要的很强肠促糖原素在起到的荷尔蒙，其它排泄比如说的可作质也参加了糖和热量参量缓冲，从而成愿景的用小儿催化作用。如比如说于 L 细胞内的荷尔蒙抑有效含有 YY（PYY）很强较佳的同样性激素的不稳定性，意味著为用小儿心肌梗死疾病和 2 改型乳癌给予另外的唯一可。显然，由胃部ε细胞内排泄的血清素在，都能推动饥饿。

因此，拮抗血清素在的起到意味著成减小体型的有效地战略。其他胃部肠荷尔蒙，如胃部泌素在、糖原泌素在、胆囊收缩素在、甲状腺活性肠抑有效含有以及下丘脑腺苷酸环化酶内源性抑有效含有在荷尔蒙ppm下可以性刺激甲状腺荷尔蒙排泄。因此，实际上这些荷尔蒙可以用以 2 改型乳癌的用小儿。

之当年有有研究工作证明，高ppm胆汁酸与 GLP-1 ppm减低和体温提升有关，意味著是通过内源性排泄内排泄 L 细胞内的 FXR 和 TGR5 发挥起到。因此，这些抑有效含有也意味著成通过减低 GLP-1 的排泄超显露用小儿意在的潜在催化作用。之后，越发多的证据证明排泄菌群的忽略都能过多影响糖原岛真挚和代谢。因此，缓冲排泄细菌的组成也意味著成愿景 2 改型乳癌的用小儿战略。

从美容开刀用小儿经验中的注意到的小儿可作用小儿战略

有大量 2 改型乳癌病患者通过外科开刀使乳癌消除，因此，有医生设想外科开刀可以作为 2 改型乳癌病患者甚至一些单纯心肌梗死疾病病患者的有利的用小儿战略。但考虑到介入用小儿围开刀期的感染率不会、转化过多及其它显露血，我们这不忽视在愿景 50 年美容开刀将之当年演进成一种尤其运用以用小儿大步骤。然而，现今的美容开刀都能个人兴趣此后的研究工作，即复制术后体内的的荷尔蒙忽略上述情况的小儿可作用小儿战略。

到现今为止，研究工作信息化在于肠促糖原素在 GIP 和 GLP-1。反思美容住院乳癌消除的必要意味著有助于未确定其它潜在的偏向用小儿战略的各种因素在。这些必要还包括胃部肠荷尔蒙排泄的忽略、肾脏转化和胆汁酸排泄以及排泄菌群的忽略。此外，排泄排泄的糖肽，如成肝脏内糖肽 19 和 21，意味著内源性美容住院体温的提升。应用于免疫学步骤找到开刀避免其它因子的忽略意味著会全面性帮助提升体温和体型。

基于肠促糖原素在用小儿的安全及弊端

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 抑有效含有-HT）的一直相容性，发生糖原腺炎、心脏病、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和脑干衰竭（saxagliptin 的一项实验中的）的潜在不会较早报道。然而，在这特别数据之后仍看显露显露良好的不会收益比。

基于肠促糖原素在用小儿的愿景高血压

现今，基于肠促糖原素在的用小儿主要局限 2 改型乳癌，但各种研究工作之当年看显露显露这些小儿可作在其它高血压特别有越来越为大片的现状。基于肠促糖原素在用小儿愿景的一个确切高血压为糖耐量毁损（IGT）或；也体温毁损（IFG）。较早报道对于心肌梗死疾病和糖代谢毁损的群体，GLP-1 抑有效含有-HT都能未及防乳癌的发生，用小儿时间据估计持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模飞行测试提示 DPP-4 小儿可作对糖代谢紊乱的生殖有潜在的有益于。但 IFG 或 IGT 并并未公忽视真正的疾病，因而也并未常规的小儿可作用小儿指征，这也是这类群体小儿可作用小儿的主要阻碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的假定不大客观，这种较绝对的分类步骤在愿景必须当下。

妊娠期乳癌病因的妇人、多囊卵巢综合征妇人、其它 2 改型乳癌的高危群体以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠促糖原素在用小儿中的受益。

现今，心肌梗死疾病的发生和流行之当年超显露了流行病的以往。GLP-1 抑有效含有-HT之当年有在大部分国家政府被许可用以用小儿心肌梗死疾病，此后也有越来越多这特别的运用以。GLP-1 抑有效含有-HT原先的剂量和剂改型能否减小体型将显然其为心肌梗死疾病的年过用小儿步骤。这种用小儿的潜在有益于（一直体型减小、阻止乳癌和乳癌显露血还包括心甲状腺政治事件）需在大改型临床研究实验中的全面性证明。但疾病早期的群体表现显露的有益于意味著这不在晚期其组织损伤之当年演进到各种各种因素在时显露现。

之当年有的一些研究工作证明，可以作为 1 改型乳癌病患者甲状腺荷尔蒙用小儿的辅助用小儿提升病患者体温高度集中。这种联合用小儿在愿景 50 年到底都能之当年应用于还将取决于在其它特别到底或许一提的是，如免疫用小儿或闭环甲状腺荷尔蒙给小儿子系统。

基于肠促糖原素在用小儿的各种心甲状腺整部的研究工作现今将要开展。如果这些研究工作结果看显露有心甲状腺特别的受益，即使体温并未相比不同，基于肠促糖原素在的小儿可作意味著在冠心病用小儿中的运用以尤其。然而，到现今为止顺利完成的心甲状腺整部飞行测试未看显露显露 DPP-4 小儿可作有相比的脑干受保护起到，大部分原因意味著是研究工作设计、病人同样和飞行测试持续时间的局限性。一直用小儿或 GLP-1 甘氨酸到底也表现如此现在还尚为不说明。

之后，脑APC肿瘤愿景意味著成基于肠促糖原素在用小儿的一个高血压。大量的研究工作推测，在阿尔茨海默氏症、早先和其他脑APC疾病的动可作模改型中的解剖和机制得到提升。之当年有，也有报道早先病病患者的记忆和运动障碍也不大提升，从而提示基于肠促糖原素在替代疗法在这一层面的用小儿潜力。

如何全面性大幅提高肠促糖原素在层面短期内的研究工作？

自 GLP-1 首次确忽视甲状腺荷尔蒙促泌剂已过往 30 年。许多荷尔蒙学的重新认识和用小儿步骤来自于一些框架研究工作。然而，有关 GLP-1 尤其的生可作学不稳定性中的许多新弊端将在愿景得到解析。愿景 50 年，我们期望看到越来越多基于 GLP-1 及就其抑有效含有机制性的用小儿步骤，随着高血压的范围内扩展到而不再仅限于降糖用小儿，根据病患者的必须同样最佳的用小儿步骤。过往之当年显露现了许多令人惊叹的结果，愿景一些巧合的注意到意味著愈发推动该层面的全面性演进。

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总编辑： 杨茜