中国药科大学陈亚东和陆涛团队首次发现治疗银屑病的NIK类固醇

前沿：

银屑病是一种常见的慢性受累面部病，影响约2-4%的全球人口数。银屑病可包含寻常标准型银屑病、脓疱标准型银屑病、红血球标准型银屑病和关节炎标准型银屑病。无论哪种类标准型，其两病毒学和病理学特征都与之就其，还包括血管增生极度、植被异常、角化细胞膜分化，以及非常大的免疫细胞膜经年累月，如T细胞膜、里性粒细胞膜和淋巴细胞膜。与其他自身性性疾病性疾病和受累性疾病一样，银屑病复杂的发病机制决定了药物开发新的多向性和多途径性。事实上，针对自身性性疾病和炎症过程的生物大分子，特别是Belimumab(Benlysta)，在病人卫生方面做到了重大贡献。尽管自身性性疾病性疾病如类风湿性关节炎(RA)和系统地狼疮(SLE)的治疗争得了重大进展，但仍然有鉴于此有效的治疗。

NF-κB正向激酶(NIK,也称做MAP3K14)是一个重要的当今之里NF-κB南岸回波传导里TNF超家族相应金属离子的受体。NIK蛋白的紊乱造成了许多自身性性疾病性疾病和受累性疾病的发生。虽然NIK单糖类固醇对系统地狼疮和毒素正向的肝脏炎症和损坏的已经赢取极佳的声称，但已确定NIK单糖类固醇作为潜在的银屑病治疗法则的路透社。本论文路透社了将NIK单糖作为治疗银屑病的载体药物的断定与疗效评估。

别具特色的NIK类固醇在结构上

恩于在结构上的药物设计

吲哚啉锂1是由安进该公司开发新的NIK类固醇，通过分析法则其晶体在结构上，断定溶剂区的密闭体积允许打开四氢吡咯环而接入新的取代恩。因此，所写将锂1作为Hit锂，利用四氢吡咯N-、氨恩萘卤代烃、引进湖内恩团等在结构上设计，赢取新的骨架分子12k，并继续同步进行在结构上的最佳化。

SAR研究课题：

所写首先对湖内恩团同步进行了修饰，引进吗啉、、等恩团，断定成份吗啉的锂12f对NIK具有最较高的抑制活性。

在锁定吗啉恩团后，所写又尝试对烯丙恩醇片段同步进行最佳化，锁定噻唑环的烯丙恩醇能保持对NIK的最佳活性。

在以上二次构效关系探索后，所写对萘并吡咯六角形同步进行了替换，相比较较-NH-短剧在铰链混合方式也下保持稳定最佳的极性相互作用。

所写在J774胃淋巴细胞膜的一氧化氮(NO)生产抑制活性和对从脾脏分离的原代T细胞膜的抗增殖活性来密切就其优选出新的锂。这些资料表明，锂12f是一种较高效的抗炎的NIK类固醇，并同步进行进一步的研究课题。

由于化后12f是混旋体，所写对其同步进行了手性拆分赢取锂22和23，而锂22对NIK的活性比23要强11倍左右。

同时，所写也在268种激酶上密切就其了锂12f的依赖性，该锂依赖性较强。

所写评估了锂12f对BEAS-2B细胞膜黏液的IL-6和J774淋巴细胞膜就其炎性恩因的传达。锂12f能非常大地抑制IL-6的黏液，减少TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA较高水平。

最终，所写进一步在体内探索了锂12f对IMQ正向的银屑病的生物活性。相比较模标准型两组，给药两组减低了蹂躏性红斑、肿胀、鳞片等皮炎表标准型。而且，Elisa检测THFα和IL-17A非常大减少，并呈现低剂量依存关系。

银屑病病变的特点是角质层和引擎盖两组织细胞膜极度增殖和淋巴细胞膜等免疫细胞膜经年累月。与模标准型两组相比较，给药两组小鼠的面部Ki-67+细胞膜数量相比较减少。免疫荧光图像表明，给药两组减少了面部淋巴细胞膜募集作用。

锂12f通过载体NIK表现出新低剂量依赖性抑制NF-κB通路。模标准型两组里NIK南岸的p52较高水平相比较较少于给药两组，且存有低剂量依赖关系。所写还断定了与NF-κB回波通路就其恩因的传达,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而验证了NIK的在发展里关键作用。这些相比较较,12f通过载体NIK来调节NF-κB回波通路的介导，减低角质层和引擎盖内黏液和淋巴细胞膜经年累月。

总结：

在本研究课题里，通过在结构上活性关系研究课题，锂12f被解剖为对268种野生标准型激酶具有较高依赖性的较高效NIK类固醇。锂12f分别对淋巴细胞膜(J744)和脾脏T细胞膜转化成的NO强烈抑制和抗增殖活性。锂12f在PK性质和对LPS正向的BEAS-2B细胞膜IL-6黏液的阻断能够方面比起安进该公司开发新的已知NIK类固醇。这项工作为NIK类固醇的设计和开发新提供了一个新的思路，并首次提出新了将NIK类固醇作为治疗银屑病近期的可能性。

参考文献：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.