基于肠促胰素的血糖依靠：未来 50 年的发展

肠促蛋白酶效（Incretin）是一类在营养素营养素液体冲动下，由肠胃内肠胃氨基酸裂解肠胃的激效，可通过作出有贡献β氨基酸的肾脏效肠胃、抑制α氨基酸不适当的蛋白酶升牛奶效肠胃、延缓肠胃排空及抑制皮质醇等多个简而言之积极参与本体体温波形可调。

在无论如何的十年底下，基于肠促蛋白酶效的化疗药剂液物，包含蛋白酶高体温效样氨基酸 1（GLP-1）蛋白特异性和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）抑药剂液，增加了对 2 M-肾病的整体而言管理。现阶段的化疗必需包含长效 GLP-1 蛋白特异性、GLP-1 萘和系统化肾脏效以固定分之一组合的建构药剂液以及静脉植入的可长期以来口服 GLP-1 蛋白特异性的微M-箝制燃烧室。

未来会，口服或窒息 GLP-1 萘有确实带入真实。此外，口服促 GLP-1 肠胃剂如通过 G 酶胺蛋白、核法尼醇 X 蛋白（FXR）以及 G 酶胺胆汁酸启动时蛋白（TGR5）现阶段仍在研究成果阶段。

GLP-1 与其它肠消化不良激效如 YY 氨基酸、蛋白酶高体温效、肠胃泌效、抑制促肾脏效（GIP）、肠促蛋白酶酶氨基酸、蛋白酶泌效，血管活性肠氨基酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶启动时氨基酸（PACAP）的建构确实增加 GLP-1 降较差体温和体型的振荡。基于肠促蛋白酶效化疗在其它各个领域的技术的持续发展也受到愈加多的关注，如 1 M-肾病、牛奶代谢持续性、肥胖症、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪肝病（NASH）、甚至神经凋亡病变等各个方面。

因此，在未来会几年基于肠促蛋白酶效的化疗确实极为以外 2 M-肾病。这篇文章是 Diabetologia 华尔街日报「未来会 50 年」活动书评第一部中所的一篇，以庆祝 Diabetologia 华尔街日报创建五十周年（1965–2015）。

基于肠促蛋白酶效化疗的「同一时间世和结缘」

基于肠促蛋白酶效化疗的持续发展是降牛奶原先药剂液物系统化研究成果非常最终且带有标志性的例子。在消化道研究成果中所辨认出，口服和药剂后肾脏效肠胃的增加量相同，随后辨认出这一现象的理由是肠促蛋白酶效 GIP 和 GLP-1 的功用。研究成果者裂解和催化了这些氨基酸激效并通过药剂至 2 M-肾病病童，由此辨认出了 GLP-1 的降牛奶活性。后来，DPP-4 抑药剂液被验证为提高诱导 GLP-1 的有效简而言之。

那时候，有相同类M-的 DPP-4 抑药剂液可以采用，尽管其形态和药剂液代动力学稍稍不同，但这些化合物的药剂液效学适应性和临床总括相似。各种 GLP-1 萘已采用相同的延长模式（如交换、脂肪酸侧链、共价胺生物膜以及催化基于微球的缓效药剂液）。

比如说，GLP-1 萘可以分为短效（主要遏制餐后体温）和长效（24 全程合乎活性、主要遏制空腹体温及减少餐后体温不稳定性）两种药剂液。相同 GLP-1 萘和 DPP-4 抑药剂液的适应性使得基于肠促肾脏效的化疗愈发为个性化。

基于肠促蛋白酶效化疗的同一时间景：现阶段必需碰到的

GLP-1 蛋白特异性各个领域最近的持续发展主要比较大所在长效药剂液（即每周或愈发长时间药剂一次）和愈发加顺畅的给药剂液管理系统及药剂笔设备。现阶段，各种一周一次 GLP-1 蛋白特异性早已被引进或正处于临床试制阶段。鉴于其化疗墙面狭窄，定义为降牛奶视觉效果和肠消化不良胃副功用相互间的平衡，相比现有的化合物，未来会的长效 GLP-1 蛋白特异性大幅度提高治果而副功用减少似乎不太确实。

其它包含静脉植入的微M-箝制燃烧室，必需连续 6 个月末或愈发长时间释放奥托那氨基酸。另外，有些国家有 GLP-1 萘和系统化肾脏效以固定分之一建构的组合剂。这种建构药剂液与个别化合物相比优势在于整体而言上能愈发好地遏制牛奶化血红酶（HbA1c）且较 GLP-1 蛋白特异性单药剂液化疗白痴副功用消失率愈发较差。

与合作开发长效化合物/药剂液的持续发展趋势一般来说应，全面揭示其化疗商业价值甚至短效 GLP-1 萘对于遏制餐后体温也将带入版块。未来会化合物的半衰期较短效药剂液愈发短仅有 1 ~2 h，这些化合物确实作为长效 GLP-1 蛋白特异性或萘对系统化肾脏效化疗的可用。短效 GLP-1 萘的一个局限性是白痴和呕吐的消失率愈发高。现阶段，一周一次的口服 DPP-4 抑药剂液也正在研究成果中所。

基于肠促蛋白酶效化疗的同一时间景：现阶段还未碰到的

给药剂液的原先简而言之

药剂 GLP-1 必需完全使体温恢复正常，且 GLP-1 萘带有强于的降体温振荡，但皮射仍不能使许多病消化道温恢复正常。经过DPP-4 抑药剂液化疗，HbA1c

其它给药剂液原理包含：窒息药剂液，但肺中所 GLP-1 的局部增殖振荡确实限制这种原理；黏膜或直肠给药剂液，无论如何早已稍稍揭示，但不太确实在临床实践中所技术的持续发展；GLP-1 同样转入消化道循环管理系统（如腹腔或药剂）的给药剂液简而言之在未来会确实能够全面揭示。

进一步提高诱导 GLP-1 肠胃是未来会格外揭示的作法。现阶段针对肠胃 L 氨基酸 G 酶胺蛋白（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的作法仅有仅有必需遏制体温，但遏制体温有效的化合物人身可靠度差。其它必需包含营养素先于负荷，主要是酶质成分。事实上，健美出有院诱导 GLP-1 浓度增加了约 5 – 10 倍，这强烈支持冲动诱导 GLP-1 肠胃的有管理系统，但是现阶段还未辨认出单纯的冲动 L 氨基酸肠胃 GLP-1 的原理。

可以想象，在未来会 50 年，基因化疗确实远超一个国际上的临床技术的持续发展水平。通过基因化疗技术的持续发展，蛋白酶高体温效原通过基因化疗技术的持续发展（如利用腺病毒）转移到其它类M-的氨基酸确实会导致诱导 GLP-1 肠胃增多。

GIP 蛋白特异性和特异性

由于其必需进一步提高餐后冲动肾脏效肠胃的内分泌功用，GIP 已被认为作为一个潜在的降牛奶药剂液物。然而，相同于 GLP-1，GIP 在 2 M-肾病病童中所促肾脏效肠胃功用极为突出有，甚至有媒体 GIP 必需增加蛋白酶高体温效水平。在高体温动物模M-中所，化学修饰的 GIP 萘带有一定的降体温振荡，但并不会在 2 M-肾病病童中所进行时检验。

同时，在啮齿类动物模M-中所，GIP 特异性必需增加肾脏真挚阻拦肥胖症持续发展，但都只地，这类化物也尚未在肾病或肥胖症病童中所进行时检验。鉴于 GIP 在作出有贡献肾脏效肠胃和脂肪沉积各个方面存有部分只不过的振荡，我们不能肯定 GIP 蛋白特异性或特异性能发挥化疗功用。

双/核酸

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类激效也有降牛奶功用。在动物模M-中所，启动时蛋白酶高体温效蛋白必需增加肥胖症和肾脏效抵抗。虽然 GIP 和蛋白酶高体温效在 2 M-肾病和肥胖症病童中所的临床化疗中所似乎并不会展示出有出有足够的证据，但在再次的将来这些激效与 GLP-1 联用确实带入一种原先的化疗作法。通过产生建构氨基酸，各种蛋白可以核酸启动时或阻断。如肠胃泌酸可调效不仅有能启动时 GLP-1 也能启动时蛋白酶高体温效蛋白。建构氨基酸的裂解使药剂液物对相同蛋白的亲和力最优化。

三重特异性可功可用 GLP-1、GIP 和蛋白酶高体温效蛋白。仅有仅有来说，联合氨基酸的功用应该优异，然而，由于有本体激效功用的复杂性以及每种氨基酸副功用的叠加，修正建构氨基酸形态使体型和体温遏制远超最佳视觉效果仍带有一定的挑战。另外的一个挑战是临床同一时间研究成果向临床研究成果的过渡，由于存有物种的不同，在消化道中所能够修正与相同蛋白亲和力相互间的平衡以远超最佳视觉效果。

来自肠胃的其它药剂液物化疗靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被验证为最重要的带有肠促蛋白酶效功用的激效，其它肠胃可能的液体也积极参与了牛奶和总能量波形可调，从而带入未来会的化疗靶点。如可能于 L 氨基酸的激效氨基酸 YY（PYY）带有强于的抑制皮质醇的振荡，确实为化疗肥胖症和 2 M-肾病提供另外的简而言之。只不过，由肠胃ε氨基酸肠胃的生长效，必需作出有贡献饥饿。

因此，诱导生长效的功用确实带入降较差体型的有效作法。其他肠消化不良激效，如肠胃泌效、蛋白酶泌效、十二指肠松弛效、血管活性肠氨基酸以及垂体腺苷酸环化酶启动时氨基酸在内分泌浓度下可以冲动肾脏效肠胃。因此，仅有仅有这些激效可以可用 2 M-肾病的化疗。

最近有研究成果说明了，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增加和体温增加有关，确实是通过介导肠胃内肠胃 L 氨基酸的 FXR 和 TGR5 发挥功用。因此，这些蛋白也确实带入通过增加 GLP-1 的肠胃远超化疗用意的潜在靶点。再一，愈加多的证据说明了肠胃菌类的改变必需受到影响肾脏真挚和代谢。因此，可调肠胃细菌的合组也确实带入未来会 2 M-肾病的化疗作法。

从健美手术化疗长处中所辨认出的药剂液物化疗作法

有大量 2 M-肾病病童通过整形使肾病缓解，因此，有医生明确提出有整形可以作为 2 M-肾病病童甚至一些病态肥胖症病童的不利于的化疗作法。但难以实现介入化疗裹手术期的死亡率不必要、释放出有过多及其它并发症，我们极为认为在未来会 50 年健美手术将继续持续发展带入一种国际上技术的持续发展化疗大原理。然而，现阶段的健美手术必需指导以前的研究成果，即复制术后体内的的激效转变情况的药剂液物化疗作法。

到现阶段为止，研究成果全面性在于肠促蛋白酶效 GIP 和 GLP-1。揭示健美出有院肾病缓解的机制确实愈发容易确定其它潜在的排斥化疗作法的因效。这些机制包含肠消化不良激效肠胃的改变、肠消化不良胃释放出有和胆汁酸肠胃以及肠胃菌类的转变。此外，肠消化不良胃的氨基酸因子，如成纤维氨基酸生长因子 19 和 21，确实介导健美出有院体温的增加。采用药剂液理学原理找到手术导致其它因子的转变确实会全面帮助增加体温和体型。

基于肠促蛋白酶效化疗的人身安全问题

关于作用于心动过速（仅有 GLP-1 蛋白特异性）的长期以来人身可靠度，再次发生蛋白酶腺炎、蛋白酶腺癌、膀胱癌、结肠癌、十二指肠炎和肾脏脑出有血（saxagliptin 的一项试验中所）的潜在不必要已有原先闻报道。然而，在这各个方面数据再一仍辨识出有良好的不必要收益比。

基于肠促蛋白酶效化疗的未来会高血压

现阶段，基于肠促蛋白酶效的化疗主要以外 2 M-肾病，但各种研究成果早已辨识出有这些药剂液物在其它高血压各个方面有愈发为广阔的同一时间景。基于肠促蛋白酶效化疗未来会的一个确切高血压为牛奶耐量破损（IGT）或空腹体温破损（IFG）。已有原先闻报道对于肥胖症和牛奶代谢破损的这群人，GLP-1 蛋白特异性必需先于防肾病的再次发生，化疗时间至少过后 1 或 2 年。

同时，也有小规模试制预设 DPP-4 抑药剂液对牛奶代谢紊乱的有本体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并不会公认为其实的病因，因而也不会常规的药剂液物化疗指征，这也是这类这群人药剂液物化疗的主要以致于。鉴于肾病和 IFG/IGT 的定义稍稍主观，这种较实际上的分类原理在未来会能够探究。

妊娠期肾病躁郁症的女性、多囊卵巢综合征女性、其它 2 M-肾病的高危这群人以及另一类病因 NAFLD 和 NASH 也确实从肠促蛋白酶效化疗中所获益。

现阶段，肥胖症的再次发生和风靡一时早已远超了疾病的总体。GLP-1 蛋白特异性最近在部分国家被批准可用化疗肥胖症，以前也有愈发多这各个方面的技术的持续发展。GLP-1 蛋白特异性现有的浓度和剂M-能否降较差体型将证明其为肥胖症的终身化疗原理。这种化疗的潜在益处（长期以来体型降较差、阻拦肾病和肾病并发症包含肠胃事件）需在大M-临床试验中所全面验证。但病因早期的这群人展示出有出有的益处确实极为在晚期组织挫伤早已持续发展到与此相反时消失。

最近的一些研究成果说明了，可以作为 1 M-肾病病童肾脏效化疗的专用化疗增加病消化道温遏制。这种联合化疗在未来会 50 年是不是必需继续采用还将取决于在其它各个方面是不是稍稍改进，如免疫化疗或闭环肾脏效给药剂液管理系统。

基于肠促蛋白酶效化疗的各种肠胃结局的研究成果现阶段正在进行时。如果这些研究成果结果辨识有肠胃各个方面的获益，即使体温不会突出有不同，基于肠促蛋白酶效的药剂液物确实在冠心病化疗中所技术的持续发展国际上。然而，到现阶段为止已完成的肠胃结局试制未辨识出有 DPP-4 抑药剂液有突出有的肾脏保护功用，部分理由确实是研究成果设计、病童必需和试制过后时间的局限性。长期以来化疗或 GLP-1 萘是不是也展示出有如此那时候还尚不明确。

再一，神经凋亡病变未来会确实带入基于肠促蛋白酶效化疗的一个高血压。大量的研究成果证实，在阿尔茨海默氏症、癫痫和其他神经凋亡病因的动物模M-中所表征和功能得到增加。最近，也有原先闻报道癫痫病病童的记忆和运动障碍也稍稍增加，从而预设基于肠促蛋白酶效替代疗法在这一各个领域的化疗商业价值。

如何全面提高肠促蛋白酶效各个领域更进一步的研究成果？

自 GLP-1 首次验证为肾脏效促泌剂已无论如何 30 年。许多内分泌学的认识和化疗原理来自于一些系统化研究成果。然而，有关 GLP-1 国际上的免疫学振荡中所许多原先问题将在未来会得到解答。未来会 50 年，我们借此碰到愈发多基于 GLP-1 及相关氨基酸适应性的化疗原理，随着高血压的范裹增加而不再之外降牛奶化疗，根据病童的能够必需最佳的化疗原理。无论如何早已消失了许多难以置信的结果，未来会一些此番的辨认出确实愈发加作出有贡献该各个领域的全面持续发展。

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编辑： 杨茜